Das Geheimnis lüften, warum ein Pflanzenvirus so mächtig im Kampf gegen Krebs ist, sogar gegen metastasierenden Krebs

Véronique Beiss, die Erstautorin der Studie, bereitet eine Pflanzenschale vor, um Nanopartikel des Kuherbsenmosaikvirus herzustellen. Bildnachweis: David Baillot/UC San Diego Jacobs School of Engineering

Das Cowpea-Mosaikvirus, ein Pflanzenvirus, der Hülsenfrüchte infiziert, hat eine besondere Kraft, die Sie vielleicht nicht kennen: Wenn es in einen Tumor injiziert wird, aktiviert es das Immunsystem, um Krebs, sogar Metastasen, zu behandeln und sein Wiederauftreten zu verhindern.

Forscher der University of California, San Diego und des Dartmouth College haben die letzten sieben Jahre damit verbracht, das Langbohnenmosaikvirus – in Nanopartikelform – als Krebsimmuntherapie zu untersuchen und zu testen, und haben ermutigende Ergebnisse bei Labormäusen und Haushunden gemeldet. Seine Wirksamkeit wurde von anderen Krebsbekämpfungstechniken, die von den Forschern untersucht wurden, nicht erreicht. Die genauen Gründe für seine Wirksamkeit sind jedoch ein Rätsel geblieben.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Molekulare PharmazeutikaForscher decken Details auf, die erklären, warum gerade das Cowpea-Mosaikvirus außerordentlich wirksam gegen Krebs ist.

Das Schöne an diesem Ansatz ist, dass er sich nicht nur um diesen Tumor kümmert, sondern auch eine systemische Immunantwort gegen alle metastasierenden und zukünftigen Tumore auslöst.

Die Arbeit wurde von Nicole Steinmetz, Professorin für Nanoengineering an der UC San Diego Jacobs School of Engineering, und Steven Fiering, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Geisel School of Medicine in Dartmouth, geleitet. Steinmetz und Fiering sind Mitbegründer eines Biotech-Startups namens Mosaic ImmunoEngineering Inc., das die Nanotechnologie des Cowpea-Mosaikvirus lizenziert hat und daran arbeitet, sie als Krebsimmuntherapie in die Klinik zu überführen.

„Diese Studie trägt dazu bei, das Nanopartikel des Cowpea-Mosaikvirus als unseren führenden Kandidaten für die Krebsimmuntherapie zu validieren“, sagte Steinmetz, der auch Direktor des Center for NanoImmunoEngineering an der UC San Diego ist. “Jetzt haben wir mechanistische Daten, um zu erklären, warum es der stärkste Kandidat ist, und es für die klinische Übersetzung noch weiter einzugrenzen.”

Bisher hatten Steinmetz, Fiering und ihre Teams eine ungefähre Vorstellung davon, wie ihr Spitzenkandidat arbeitete. Nanopartikel des Cowpea-Mosaikvirus, die in Pflanzen, aber nicht in Säugetieren infektiös sind, werden direkt in einen Tumor injiziert, um als Köder für das Immunsystem zu wirken. Die körpereigenen Abwehrzellen erkennen die viralen Nanopartikel als Fremdkörper und bereiten sich auf den Angriff vor. Wenn die Immunzellen erkennen, dass sich die viralen Nanopartikel in einem Tumor befinden, greifen sie die Krebszellen an.

Das Schöne an diesem Ansatz, so Steinmetz, ist, dass er nicht nur diesen Tumor behandelt, sondern auch eine systemische Immunantwort gegen alle metastasierenden und zukünftigen Tumore auslöst. Forscher haben gesehen, dass es in Mausmodellen von Melanomen, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Gliom funktioniert. Sie hatten auch Erfolg bei der Behandlung von Hundepatienten mit Melanomen, Brustkrebs und Sarkomen.

Interessant ist auch, dass das Cowpea-Mosaikvirus im Vergleich zu anderen Pflanzenviren oder virusähnlichen Partikeln, die die Forscher untersuchten, am besten funktionierte, um eine Anti-Krebs-Immunantwort hervorzurufen. “Wir haben gezeigt, dass es funktioniert, und jetzt müssen wir zeigen, was es so besonders macht, dass es diese Art von Reaktion hervorrufen kann”, sagte Erstautorin Veronique Beiss, eine ehemalige Postdoktorandin in Steinmetz’ Labor. „Es ist die Wissenslücke, die wir schließen wollen.“

Um Antworten zu erhalten, verglichen die Forscher das Cowpea-Mosaikvirus mit zwei anderen Pflanzenviren aus derselben Familie, die dieselbe Form und Größe haben. Ein Virus, schweres Kuherbsenmosaikvirus, teilt a[{” attribute=””>RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”

The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the cowpea mosaic virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.

The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea mosaic virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.

The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”

While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”

Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058

This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).

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